
炔烃作为有机合成中不可或缺的结构单元,在药物、材料和复杂分子的构建中扮演着关键角色。然而,尽管烯烃氢化生成烷烃的反应已经非常成熟,烯烃向炔烃的直接转化却是一个长期未解的挑战。自1861年Markovnikov提出多步卤化-消除路线以来,传统方法通常需要在强碱或高温条件下进行,如使用KOH、NaNH₂等,反应条件剧烈,官能团耐受性差,难以应用于复杂分子的后期修饰。此外,烯烃脱氢在热力学上极为不利,且需要选择性活化更强的烯基C–H键而非较弱的烯丙基C–H键,这使得该转化更加困难。因此,发展一种温和、高效、官能团兼容性强的烯烃直接脱氢成炔方法,一直是合成化学中的“圣杯”之一。
鉴于此,北京大学焦宁教授开创了一种基于硒蒽(selenanthrene)试剂的新型烯烃脱氢平台,首次实现了在温和条件下将烯烃直接转化为炔烃。该试剂通过调控硒的氧化状态,实现对烯烃的高选择性加成-消除循环,具备优异的官能团耐受性和广泛的底物适用性。该方法不仅适用于E-烯烃、Z-烯烃和末端烯烃,还能实现烯烃构型的反转与分离,解决了传统方法无法处理的难题。此外,硒试剂可回收再利用,展现了良好的可持续性和实用潜力。相关研究成果以题为“Direct conversion from alkenes to alkynes”发表在最新一期《nature》上。

反应开发
研究团队在前期对烯烃氧化反应的研究基础上,设计并合成了硒蒽试剂(S1),并通过单步反应实现百克级规模制备(图1b)。该试剂经氧化得到5-氧硒蒽(S2),在Tf₂O存在下生成高亲电活性物种,可在35 °C下与烯烃反应生成炔烃(图1c)。研究对比了两种反应条件:条件A适用于对氧化敏感或易发生氢提取的底物,条件B则更适用于复杂分子。与硫蒽相比,硒试剂显著提高了炔烃的选择性,避免了共轭二烯副产物的生成(图1c,entries 3–5)。碱的选择也显著影响反应路径,Cs₂CO₃、Et₃N等有利于炔烃生成,而吡啶则倾向于生成二烯。

图 1 | 反应设计与条件
底物范围
该方法展现出极佳的底物普适性,能够兼容传统方法难以耐受的官能团,包括烷基氯(7)、溴(8)、对甲苯磺酸酯(9)、Fmoc(15)、三氟乙酸酯(10)、三氟乙酰胺(17)以及环氧化物(44)(图2a)。此外,反应对羧酸(5)、胺(13)、酰胺(20, 21)、叠氮(22)、醛(24)和炔烃(25)等敏感基团也表现出良好耐受性。值得注意的是,电子贫乏的烯烃更易生成共轭二烯(34),提示反应路径与碱介导的烯丙基质子消除密切相关。对于Z-烯烃和末端烯烃,只需更换为NaOH或KO'Bu即可顺利转化(图2b, 2c)。Z/E混合烯烃亦可高效转化为炔烃,拓展了传统方法无法实现的底物范围。

图 2 | 底物
合成应用
该方法在复杂分子的后期修饰中展现出巨大潜力。研究团队成功将其应用于含多个烯烃的天然产物(46)、烯酮(48)、不饱和酯(49)和可氧化的硫醚(50)等底物中,均实现高效转化(图3a)。在含氮杂环如吡啶、嘧啶、噻唑的达沙替尼衍生物(51)和含肽键的环肽(52)中,反应同样顺利进行。此外,结合烷烃脱氢策略(图3b),研究实现了从烷烃到烯烃再到炔烃的两步转化,极大拓展了底物来源。更重要的是,该平台还实现了烯烃构型的反转(图3c)和Z/E混合物的选择性分离(图3e, 3f),为解决传统方法无法处理的构型异构问题提供了新思路。

图 3 | 合成应用
机理研究
通过NMR和X射线晶体学,研究团队成功表征了反应中的关键中间体,包括硒蒽二聚体阳离子(60)和自由基阳离子(61)(扩展数据图5)。自由基钟实验排除了自由基机理的可能性(图4b),支持[4+2]环加成机制。研究发现,硒试剂相较于硫试剂更不易发生烯丙基消除,从而更有利于炔烃生成(图4c)。最终提出了一个统一的反应机制:活性物种与烯烃发生环加成生成单加成中间体(65),随后经碱促进的两次消除生成炔烃,并再生硒蒽(S1),实现试剂循环(图4d)。

图 4 | 机理研究

扩展数据图 5
总结与展望
焦宁教授团队开发的这一种基于硒蒽试剂的温和、高效、可回收的烯烃直接脱氢成炔新方法,解决了这一百年合成难题。该方法不仅具备广泛的底物普适性和官能团耐受性,还可实现烯烃构型的反转与选择性分离,展现出超越传统方法的合成潜力。未来,该平台有望在药物发现、天然产物修饰和功能材料合成中发挥重要作用,推动炔烃作为多功能中间体的更广泛应用。研究团队已就此技术申请专利,为实现工业化应用奠定基础。
辉煌优配吧提示:文章来自网络,不代表本站观点。